Các tế bào ung thư ruột có khả năng điều chỉnh sự phát triển của chúng bằng cách sử dụng một cơ chế “bật/tắt” di truyền để tối đa hóa cơ hội sống sót. Hiện tượng này lần đầu tiên được quan sát bởi các nhà nghiên cứu tại UCL và Trung tâm Y tế Đại học Utrecht.

Trước đây, số lượng đột biến gen trong tế bào ung thư được cho là hoàn toàn ngẫu nhiên. Tuy nhiên, một nghiên cứu mới được công bố trên Nature Genetics đã làm sáng tỏ cách các bệnh ung thư điều hướng một “hành động cân bằng tiến hóa” nhằm duy trì sự sống. Các nhà khoa học phát hiện rằng các đột biến trong gen sửa chữa DNA có thể được tạo ra và sửa chữa nhiều lần, hoạt động như một công tắc di truyền giúp điều chỉnh sự phát triển của khối u. Điều này có thể giúp ngăn chặn hoặc đẩy nhanh tốc độ đột biến của tế bào ung thư, tùy thuộc vào điều kiện thuận lợi nhất cho sự phát triển của bệnh.

Những phát hiện này có thể đóng vai trò quan trọng trong điều trị ung thư cá nhân hóa, giúp đánh giá mức độ nghiêm trọng của bệnh và đề xuất phương pháp điều trị hiệu quả nhất. Ung thư là một căn bệnh di truyền xuất phát từ những đột biến trong DNA. Trong suốt cuộc đời, DNA liên tục chịu tổn thương từ cả yếu tố nội tại và môi trường. Để bảo vệ tính toàn vẹn của bộ gen, tế bào có cơ chế sửa chữa DNA. Tuy nhiên, khi các đột biến tích lũy trong những gen quan trọng liên quan đến ung thư, khối u có thể hình thành và phát triển.

Ung thư ruột là loại ung thư phổ biến thứ tư ở Anh, với khoảng 42.900 trường hợp mỗi năm. Dù chủ yếu ảnh hưởng đến người lớn tuổi, số ca mắc bệnh ở những người dưới 50 tuổi đang gia tăng trong những thập kỷ gần đây. Một trong những nguyên nhân chính làm tăng nguy cơ mắc ung thư là sự gián đoạn cơ chế sửa chữa DNA. Khoảng 20% trường hợp ung thư ruột được xếp vào nhóm ung thư thiếu sửa chữa không phù hợp (MMRd), bắt nguồn từ đột biến gen sửa chữa DNA. Tuy nhiên, sự mất chức năng này không hoàn toàn có lợi cho khối u, vì mặc dù nó tạo điều kiện cho sự phát triển của ung thư, nhưng đồng thời cũng làm tăng nguy cơ hệ thống miễn dịch phát hiện và tiêu diệt tế bào ung thư.

Các tế bào ung thư cần có những đột biến nhất định để phá vỡ các cơ chế bảo vệ mã di truyền. Nhưng nếu số lượng đột biến quá lớn, hệ miễn dịch sẽ dễ dàng phát hiện và tấn công khối u. Hiểu được cách các khối u khai thác việc sửa chữa DNA bị lỗi để phát triển nhưng vẫn tránh bị phát hiện có thể giúp lý giải tại sao hệ miễn dịch đôi khi không kiểm soát được ung thư.

Trong nghiên cứu này, các nhà khoa học từ UCL đã phân tích toàn bộ bộ gen của 217 mẫu ung thư ruột trong cơ sở dữ liệu Dự án 100.000 Bộ Gen. Họ tìm kiếm mối liên hệ giữa số lượng đột biến và những thay đổi di truyền trong các gen sửa chữa DNA quan trọng. Kết quả cho thấy có sự tương quan chặt chẽ giữa đột biến ở hai gen MSH3 và MSH6 với tổng số đột biến cao.

Lý thuyết về “công tắc di truyền” này đã được xác nhận bằng các mô hình tế bào phức tạp, được nuôi cấy trong phòng thí nghiệm từ các mẫu khối u của bệnh nhân. Tiến sĩ Suzanne van der Horst từ Trung tâm Y tế Đại học Utrecht cho biết nghiên cứu đã chứng minh rằng các đột biến sửa chữa DNA trong MSH3 và MSH6 đóng vai trò như công tắc điều chỉnh tỷ lệ đột biến của tế bào ung thư. Khi quá trình sửa chữa DNA bị tắt, số lượng đột biến tăng vọt, giúp khối u thoát khỏi cơ chế bảo vệ của cơ thể. Tuy nhiên, sự mất kiểm soát này cũng tiêu diệt nhiều tế bào ung thư. Do đó, một số tế bào “chiến thắng” vẫn tồn tại và thúc đẩy sự phát triển của khối u.

Phát hiện đáng chú ý là ung thư có thể bật lại công tắc sửa chữa DNA để bảo vệ một số vùng bộ gen quan trọng giúp chúng tồn tại và tránh thu hút sự chú ý của hệ miễn dịch. Đây là lần đầu tiên các nhà khoa học quan sát thấy một đột biến có thể được tạo ra và sửa chữa nhiều lần, theo cơ chế “bật/tắt” linh hoạt nhằm tối ưu hóa sự tiến hóa của ung thư.

Các đột biến sửa chữa DNA này xảy ra tại những đoạn DNA lặp lại trong bộ gen, nơi một ký tự DNA (A, T, C hoặc G) được lặp đi lặp lại nhiều lần. Trong quá trình phân chia tế bào, những đoạn này dễ mắc lỗi sao chép, ví dụ như biến đổi từ 8C thành 7C, làm gián đoạn chức năng gen. Tiến sĩ Hamzeh Kayhanian từ Viện Ung thư UCL và UCLH cho biết trước đây, mức độ biến đổi di truyền của ung thư được xem là kết quả của quá trình đột biến ngẫu nhiên trong nhiều năm. Tuy nhiên, nghiên cứu này chứng minh rằng tế bào ung thư có thể chủ động tái sử dụng những đoạn DNA lặp lại này như công tắc tiến hóa để điều chỉnh tốc độ tích lũy đột biến.

Thú vị hơn, cơ chế này cũng tương tự như cách vi khuẩn phát triển khả năng kháng kháng sinh. Giống như tế bào ung thư, vi khuẩn sử dụng các công tắc di truyền để đẩy nhanh tốc độ đột biến khi đối mặt với kháng sinh. Điều này nhấn mạnh những điểm tương đồng giữa sự tiến hóa của vi khuẩn cổ đại và tế bào ung thư ở người, mở ra hướng nghiên cứu quan trọng trong lĩnh vực ung thư học.

Các nhà nghiên cứu tin rằng kiến thức này có thể được ứng dụng để đánh giá đặc điểm của khối u, từ đó quyết định liệu có cần điều trị tích cực hơn hay không, đặc biệt là với các liệu pháp miễn dịch nhằm vào các khối u có đột biến cao. Một nghiên cứu tiếp theo đang được thực hiện để tìm hiểu cách các công tắc sửa chữa DNA này hoạt động trong quá trình điều trị ung thư.

Tiến sĩ Hugo Snippert từ Trung tâm Y tế Đại học Utrecht nhấn mạnh rằng nghiên cứu này cho thấy tỷ lệ đột biến trong khối u có thể thích nghi linh hoạt để tối ưu hóa khả năng tiến hóa. Các loại thuốc mới có thể nhắm vào công tắc này để tăng hiệu quả nhận diện của hệ miễn dịch, mở ra hy vọng cải thiện kết quả điều trị cho bệnh nhân.

Nghiên cứu được tài trợ bởi Cancer Research UK, Rosetrees Trust và Bowel Research UK. Theo Georgia Sturt, Giám đốc Nghiên cứu của Bowel Research UK, việc hiểu rõ cơ chế trốn tránh hệ miễn dịch của ung thư ruột là chìa khóa để tối ưu hóa phương pháp điều trị. Những phát hiện này có thể góp phần thay đổi chiến lược điều trị ung thư trong tương lai.

Tài liệu tham khảo:
Kayhanian, H., et al. (2024). Homopolymer switches mediate adaptive mutability in mismatch repair-deficient colorectal cancer. Nature Genetics. doi.org/10.1038/s41588-024-01777-9.