Apoptosis là một quá trình chết tế bào được lập trình phức tạp đóng vai trò duy trì cân bằng nội môi bằng cách loại bỏ các tế bào già và các tế bào bất thường. Tuy nhiên, tình trạng apoptosis bệnh lý là một yếu tố quan trọng trong sự xuất hiện và phát triển của các bệnh như xuất huyết và các bệnh thoái hóa thần kinh. Ở các khối u, tế bào ung thư có khả năng kháng apoptosis là một yếu tố quan trọng góp phần vào sự phát triển và xâm lấn của khối u. Do đó, việc điều chỉnh quá trình apoptosis bất thường của các tế bào là một phương pháp quan trọng để làm giảm các bệnh.

Tế bào gốc trung mô (MSC) phân bố rộng rãi trong cơ thể có nhiều chức năng khác nhau trong đó khả năng điều hòa miễn dịch mạnh mẽ được ứng dụng trong nhiều lĩnh vực như tái tạo và sửa chữa mô và điều trị các bệnh viêm nhiễm. MSC có khả năng cải thiện tình trạng bệnh viêm ở các bệnh lý liên quan bằng cách điều chỉnh apoptosis tế bào và bảo vệ tế bào, mô khỏi quá trình apoptosis và cải thiện bệnh tật thông qua các con đường điều hòa apoptosis. MSC thúc đẩy quá trình apoptosis của tế bào cụ thể để chống lại các bệnh tự miễn và khối u. Bên cạnh đó, quá trình apoptosis của chính MSC hoặc các tế bào mô xung quanh cũng giúp tăng cường hiệu quả điều trị. MSC điều chỉnh apoptosis thông qua nhiều phân tử và con đường, bao gồm ba con đường truyền tín hiệu apoptosis cổ điển và các con đường khác.

MSC bảo vệ tế bào khỏi apoptosis

Ở các bệnh lí liên quan đến apoptosis như bệnh tim mạch, tổn thương thận, bệnh thoái hóa thần kinh và suy buồng trứng sớm, số lượng tế bào bình thường trải qua apoptosis bệnh lý có liên quan chặt chẽ đến mức độ nghiêm trọng của bệnh. Nhiều nghiên cứu đã phát hiện ra rằng apoptosis của các tế bào này chủ yếu thông qua ba con đường, bao gồm con đường nội sinh, con đường ngoại sinh và con đường lưới nội chất. Và MSC điều chỉnh ba con đường apoptosis trên thông qua nhiều cơ chế khác nhau để đảo ngược đáng kể các sự kiện apoptosis ở nhiều trạng thái bệnh lý khác nhau (Hình 2).

Trong con đường nội sinh, MSC tiết ra các yếu tố kiểm soát tính thấm của màng ty thể và do đó điều hòa apoptosis bằng cách điều hòa sự biểu hiện khác biệt của họ Bcl-2 (protein chỉ thị apoptosis). Con đường ngoại sinh đề cập đến các sự kiện apoptosis qua trung gian thụ thể chết, còn được gọi là con đường thụ thể chết. Cụ thể, các tín hiệu apoptosis ngoại bào kích hoạt chuỗi caspase nội bào bằng cách kích hoạt các thụ thể chết khác nhau. Và các thụ thể chết này và các hệ thống tín hiệu liên quan cũng là các mục tiêu quan trọng để MSC phát huy tác dụng chống apoptosis. Ví dụ, MSC làm giảm đáng kể TNF-α, nitric oxide synthase có thể gây cảm ứng các tín hiệu tăng apoptosis khác trong môi trường vi mô của tế bào và cuối cùng làm giảm apoptosis của tế bào. Apoptosis tế bào thông qua lưới nội chất do sự gia tăng các protein bị sai hỏng dẫn đến chức năng lưới nội chất bị suy yếu và căng thẳng lưới nội chất dài hạn gây ra chứng apoptosis. MSC ức chế hiệu quả chứng apoptosis do thiếu oxy gây ra bằng cách làm giảm căng thẳng lưới nội chất và ức chế quá trình phosphoryl hóa p38 MAPK. Ngoài ba con đường truyền tín hiệu apoptosis chính được đề cập ở trên, còn có những con đường khác kiểm soát apoptosis bằng cách điều chỉnh sự biểu hiện của các gen liên quan đến sự sống còn và apoptosis. Theo các gen được điều chỉnh, các con đường này nên được chia thành hai loại: con đường chống apoptosis và con đường thúc đẩy apoptosis.

MSC thúc đẩy quá trình apoptosis của tế bào khối u

Ngoài tác dụng ức chế apoptosis, MSC cũng được phát hiện có tác dụng thúc đẩy quá trình apoptosis của tế bào khối u và ức chế sự phát triển của khối u. Ví dụ, miR-23b-5p có nguồn gốc từ MSC-Exos làm giảm đáng kể sự tăng sinh và gây apoptosis của các tế bào bệnh bạch cầu tủy cấp tính bằng cách đảo ngược con đường PI3K/AKT được kích hoạt bằng TRIM14. MSC cũng đã được chứng minh là có tác dụng thúc đẩy apoptosis đáng kể đối với nhiều loại tế bào khối u khác, bao gồm tế bào u thần kinh đệm U251, tế bào ung thư tuyến tụy, tế bào ung thư biểu mô tế bào gan và tế bào u lympho. Những phát hiện này cho thấy triển vọng ứng dụng rộng rãi của MSC trong lĩnh vực điều trị khối u.

MSC được đặc trưng bởi tính không đồng nhất của chúng và bao gồm nhiều phân nhóm khác nhau mang lại cho chúng khả năng thích ứng đáng chú ý, thể hiện cả tác dụng ức chế và thúc đẩy có thể là do nhiều yếu tố khác nhau. Ví dụ, interferon-gamma kích hoạt MSC và thúc đẩy tác dụng chống viêm và chống apoptosis bằng cách gây ra sự giải phóng nhiều yếu tố chống viêm và yếu tố tăng trưởng ức chế phản ứng viêm và làm giảm chết tế bào. Ngược lại, một số cytokine như LPS có thể kích thích MSC tiết ra các phân tử tín hiệu làm tăng tình trạng viêm và tăng apoptosis. Trong những trường hợp như vậy, MSC có thể góp phần thúc đẩy phản ứng viêm và tạo điều kiện cho các quá trình apoptosis. Tuy nhiên, cơ chế điều hòa apoptosis của MSC vẫn cần được khám phá thêm. Đặc biệt, mạng lưới điều hòa phức tạp của MSC đối với apoptosis, autophagy, lão hóa, tăng sinh và sự sống còn của các tế bào mô cần được quan tâm nhiều hơn. Những nghiên cứu này sẽ giúp hiểu rõ hơn vai trò quan trọng của MSC trong việc duy trì cân bằng nội môi.

Nguồn

Chen, Zhuo, et al. “The dual role of mesenchymal stem cells in apoptosis regulation.” Cell Death & Disease 15.4 (2024): 250.

Biên dịch: ThS. Trương Thị Thuý