Các tế bào ung thư ruột có khả năng điều chỉnh sự phát triển của chúng bằng cách sử dụng một cơ chế “bật/tắt” di truyền để tối đa hóa cơ hội sống sót. Hiện tượng này lần đầu tiên được quan sát bởi các nhà nghiên cứu tại UCL và Trung tâm Y tế Đại học Utrecht.

Trước đây, số lượng đột biến gen trong tế bào ung thư được cho là hoàn toàn ngẫu nhiên. Tuy nhiên, một nghiên cứu mới được công bố trên Nature Genetics đã làm sáng tỏ cách các bệnh ung thư điều hướng một “hành động cân bằng tiến hóa” nhằm duy trì sự sống. Các nhà khoa học phát hiện rằng các đột biến trong gen sửa chữa DNA có thể được tạo ra và sửa chữa nhiều lần, hoạt động như một công tắc di truyền giúp điều chỉnh sự phát triển của khối u. Điều này có thể giúp ngăn chặn hoặc đẩy nhanh tốc độ đột biến của tế bào ung thư, tùy thuộc vào điều kiện thuận lợi nhất cho sự phát triển của bệnh.

Những phát hiện này có thể đóng vai trò quan trọng trong điều trị ung thư cá nhân hóa, giúp đánh giá mức độ nghiêm trọng của bệnh và đề xuất phương pháp điều trị hiệu quả nhất. Ung thư là một căn bệnh di truyền xuất phát từ những đột biến trong DNA. Trong suốt cuộc đời, DNA liên tục chịu tổn thương từ cả yếu tố nội tại và môi trường. Để bảo vệ tính toàn vẹn của bộ gen, tế bào có cơ chế sửa chữa DNA. Tuy nhiên, khi các đột biến tích lũy trong những gen quan trọng liên quan đến ung thư, khối u có thể hình thành và phát triển.

Ung thư ruột là loại ung thư phổ biến thứ tư ở Anh, với khoảng 42.900 trường hợp mỗi năm. Dù chủ yếu ảnh hưởng đến người lớn tuổi, số ca mắc bệnh ở những người dưới 50 tuổi đang gia tăng trong những thập kỷ gần đây. Một trong những nguyên nhân chính làm tăng nguy cơ mắc ung thư là sự gián đoạn cơ chế sửa chữa DNA. Khoảng 20% trường hợp ung thư ruột được xếp vào nhóm ung thư thiếu sửa chữa không phù hợp (MMRd), bắt nguồn từ đột biến gen sửa chữa DNA. Tuy nhiên, sự mất chức năng này không hoàn toàn có lợi cho khối u, vì mặc dù nó tạo điều kiện cho sự phát triển của ung thư, nhưng đồng thời cũng làm tăng nguy cơ hệ thống miễn dịch phát hiện và tiêu diệt tế bào ung thư.

Các tế bào ung thư cần có những đột biến nhất định để phá vỡ các cơ chế bảo vệ mã di truyền. Nhưng nếu số lượng đột biến quá lớn, hệ miễn dịch sẽ dễ dàng phát hiện và tấn công khối u. Hiểu được cách các khối u khai thác việc sửa chữa DNA bị lỗi để phát triển nhưng vẫn tránh bị phát hiện có thể giúp lý giải tại sao hệ miễn dịch đôi khi không kiểm soát được ung thư.

Trong nghiên cứu này, các nhà khoa học từ UCL đã phân tích toàn bộ bộ gen của 217 mẫu ung thư ruột trong cơ sở dữ liệu Dự án 100.000 Bộ Gen. Họ tìm kiếm mối liên hệ giữa số lượng đột biến và những thay đổi di truyền trong các gen sửa chữa DNA quan trọng. Kết quả cho thấy có sự tương quan chặt chẽ giữa đột biến ở hai gen MSH3 và MSH6 với tổng số đột biến cao.

Lý thuyết về “công tắc di truyền” này đã được xác nhận bằng các mô hình tế bào phức tạp, được nuôi cấy trong phòng thí nghiệm từ các mẫu khối u của bệnh nhân. Tiến sĩ Suzanne van der Horst từ Trung tâm Y tế Đại học Utrecht cho biết nghiên cứu đã chứng minh rằng các đột biến sửa chữa DNA trong MSH3 và MSH6 đóng vai trò như công tắc điều chỉnh tỷ lệ đột biến của tế bào ung thư. Khi quá trình sửa chữa DNA bị tắt, số lượng đột biến tăng vọt, giúp khối u thoát khỏi cơ chế bảo vệ của cơ thể. Tuy nhiên, sự mất kiểm soát này cũng tiêu diệt nhiều tế bào ung thư. Do đó, một số tế bào “chiến thắng” vẫn tồn tại và thúc đẩy sự phát triển của khối u.

Phát hiện đáng chú ý là ung thư có thể bật lại công tắc sửa chữa DNA để bảo vệ một số vùng bộ gen quan trọng giúp chúng tồn tại và tránh thu hút sự chú ý của hệ miễn dịch. Đây là lần đầu tiên các nhà khoa học quan sát thấy một đột biến có thể được tạo ra và sửa chữa nhiều lần, theo cơ chế “bật/tắt” linh hoạt nhằm tối ưu hóa sự tiến hóa của ung thư.

Các đột biến sửa chữa DNA này xảy ra tại những đoạn DNA lặp lại trong bộ gen, nơi một ký tự DNA (A, T, C hoặc G) được lặp đi lặp lại nhiều lần. Trong quá trình phân chia tế bào, những đoạn này dễ mắc lỗi sao chép, ví dụ như biến đổi từ 8C thành 7C, làm gián đoạn chức năng gen. Tiến sĩ Hamzeh Kayhanian từ Viện Ung thư UCL và UCLH cho biết trước đây, mức độ biến đổi di truyền của ung thư được xem là kết quả của quá trình đột biến ngẫu nhiên trong nhiều năm. Tuy nhiên, nghiên cứu này chứng minh rằng tế bào ung thư có thể chủ động tái sử dụng những đoạn DNA lặp lại này như công tắc tiến hóa để điều chỉnh tốc độ tích lũy đột biến.

Thú vị hơn, cơ chế này cũng tương tự như cách vi khuẩn phát triển khả năng kháng kháng sinh. Giống như tế bào ung thư, vi khuẩn sử dụng các công tắc di truyền để đẩy nhanh tốc độ đột biến khi đối mặt với kháng sinh. Điều này nhấn mạnh những điểm tương đồng giữa sự tiến hóa của vi khuẩn cổ đại và tế bào ung thư ở người, mở ra hướng nghiên cứu quan trọng trong lĩnh vực ung thư học.

Các nhà nghiên cứu tin rằng kiến thức này có thể được ứng dụng để đánh giá đặc điểm của khối u, từ đó quyết định liệu có cần điều trị tích cực hơn hay không, đặc biệt là với các liệu pháp miễn dịch nhằm vào các khối u có đột biến cao. Một nghiên cứu tiếp theo đang được thực hiện để tìm hiểu cách các công tắc sửa chữa DNA này hoạt động trong quá trình điều trị ung thư.

Tiến sĩ Hugo Snippert từ Trung tâm Y tế Đại học Utrecht nhấn mạnh rằng nghiên cứu này cho thấy tỷ lệ đột biến trong khối u có thể thích nghi linh hoạt để tối ưu hóa khả năng tiến hóa. Các loại thuốc mới có thể nhắm vào công tắc này để tăng hiệu quả nhận diện của hệ miễn dịch, mở ra hy vọng cải thiện kết quả điều trị cho bệnh nhân.

Nghiên cứu được tài trợ bởi Cancer Research UK, Rosetrees Trust và Bowel Research UK. Theo Georgia Sturt, Giám đốc Nghiên cứu của Bowel Research UK, việc hiểu rõ cơ chế trốn tránh hệ miễn dịch của ung thư ruột là chìa khóa để tối ưu hóa phương pháp điều trị. Những phát hiện này có thể góp phần thay đổi chiến lược điều trị ung thư trong tương lai.

Tài liệu tham khảo:
Kayhanian, H., et al. (2024). Homopolymer switches mediate adaptive mutability in mismatch repair-deficient colorectal cancer. Nature Genetics. doi.org/10.1038/s41588-024-01777-9.

Một nhóm nghiên cứu từ Đại học Đông Phần Lan vừa công bố những phát hiện quan trọng về vai trò của yếu tố phiên mã SIX2 trong điều chỉnh sự linh hoạt của tế bào ung thư tuyến tiền liệt không phụ thuộc vào thụ thể androgen (AR). Nghiên cứu này mở ra hy vọng mới trong việc phát triển các liệu pháp điều trị hiệu quả hơn cho bệnh nhân kháng lại liệu pháp androgen.

Ung thư tuyến tiền liệt là một trong những loại ung thư phổ biến nhất ở nam giới. Các liệu pháp ức chế thụ thể androgen (AR), như enzalutamide (ENZ), thường được sử dụng để điều trị các trường hợp tiến triển. Tuy nhiên, một số bệnh nhân phát triển khả năng kháng lại phương pháp này, dẫn đến sự tiến triển thành ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt bỏ tinh hoàn (CRPC). Trong nghiên cứu mới nhất, các nhà khoa học đã tập trung tìm hiểu cơ chế kháng thuốc này bằng cách phân tích sự thay đổi trong cấu trúc nhiễm sắc thể và biểu hiện gene sau khi tiếp xúc với ENZ. Họ phát hiện ra rằng SIX2, một yếu tố phiên mã liên quan đến sự phát triển và duy trì tính đa năng của tế bào gốc, đóng vai trò quan trọng trong việc thúc đẩy sự linh hoạt của tế bào ung thư.

SIX2 là một yếu tố phiên mã thuộc họ homeobox, có vai trò quan trọng trong sự phát triển của phôi. Nghiên cứu chỉ ra rằng sau khi tiếp xúc với ENZ, các vùng nhiễm sắc thể liên kết với SIX2 trở nên dễ tiếp cận hơn, dẫn đến sự gia tăng đáng kể trong biểu hiện của SIX2. Khi SIX2 bị ức chế, tế bào ung thư tuyến tiền liệt chuyển từ trạng thái giống tế bào gốc sang trạng thái biểu mô, làm giảm khả năng tăng sinh, hình thành cụm tế bào và di căn. Điều này cho thấy SIX2 là một yếu tố quan trọng trong quá trình duy trì tính linh hoạt của tế bào ung thư.

Bên cạnh đó, nghiên cứu cũng làm sáng tỏ cách SIX2 tác động đến con đường tín hiệu Wnt/β-catenin để điều chỉnh tính linh hoạt của tế bào. Khi SIX2 bị ức chế, các nhà khoa học quan sát thấy sự giảm đáng kể tín hiệu β-catenin trong nhân tế bào, kéo theo sự suy giảm hoạt động của các gene quan trọng như c-Myc, Cyclin D1 và MMP7. Đồng thời, quá trình chuyển đổi từ trạng thái trung mô sang biểu mô (MET) được thúc đẩy, thể hiện qua sự giảm biểu hiện của các protein trung mô như Vimentin và N-cadherin, trong khi các marker biểu mô như Claudin-1 và E-cadherin lại gia tăng.

Những phát hiện này không chỉ giúp hiểu rõ hơn về cơ chế kháng thuốc của ung thư tuyến tiền liệt mà còn mở ra hướng đi mới trong điều trị. Việc nhắm mục tiêu vào SIX2 và con đường tín hiệu Wnt/β-catenin có thể giúp hạn chế sự linh hoạt của tế bào ung thư, giảm nguy cơ kháng thuốc và cải thiện hiệu quả điều trị. Ví dụ, các hợp chất ức chế SIX2 có thể ngăn chặn sự phát triển của tế bào ung thư kháng androgen, giảm khả năng di căn và cải thiện tiên lượng cho bệnh nhân.

Nghiên cứu này đánh dấu một bước tiến quan trọng trong lĩnh vực ung thư học, cung cấp cái nhìn sâu sắc về vai trò của SIX2 trong ung thư tuyến tiền liệt không phụ thuộc AR. Nếu các thử nghiệm lâm sàng xác nhận tính an toàn và hiệu quả của các liệu pháp nhắm đến SIX2, điều này có thể dẫn đến một cuộc cách mạng trong điều trị ung thư tuyến tiền liệt, mang lại hy vọng mới cho hàng nghìn bệnh nhân trên toàn thế giới.

Tài liệu tham khảo:
Leppänen, N., Kaljunen, H., Takala, E., Kaarijärvi, R., Mäkinen, P. I., Ylä-Herttuala, S., Paatero, I., Paakinaho, V., & Ketola, K. (2024). SIX2 promotes cell plasticity via Wnt/β-catenin signalling in androgen receptor independent prostate cancer. Nucleic Acids Research, 52(10), 5610–5623. https://doi.org/10.1093/nar/gkae206

Một phát hiện đáng kinh ngạc từ các nhà khoa học Đại học Rockefeller và Yale (Mỹ) đã làm thay đổi cách nhìn nhận về tế bào gốc. Không chỉ đóng vai trò tái tạo mô, tế bào gốc còn đảm nhận nhiệm vụ “dọn dẹp” các tế bào chết, giúp ngăn ngừa viêm nhiễm và thoái hóa mô. Công bố trên tạp chí Nature, nghiên cứu này mở ra nhiều ứng dụng tiềm năng trong điều trị bệnh mãn tính và lão hóa.

Mỗi ngày, cơ thể con người loại bỏ hàng tỷ tế bào chết, một quá trình quan trọng để duy trì sức khỏe của các mô. Trước đây, công việc này chủ yếu do các tế bào miễn dịch như đại thực bào đảm nhiệm. Tuy nhiên, nghiên cứu mới phát hiện rằng tế bào gốc trong nang tóc cũng có khả năng này, đặc biệt trong chu kỳ mọc tóc. Khi tóc rụng và nang tóc bước vào giai đoạn thoái hóa, các tế bào gốc sẽ “nuốt” những tế bào chết xung quanh, giữ cho môi trường mô sạch sẽ và sẵn sàng cho một chu kỳ mọc tóc mới. Điều đáng chú ý là quá trình này không diễn ra ngẫu nhiên mà chịu sự kiểm soát chặt chẽ bởi các tín hiệu phân tử chính xác.

Nhóm nghiên cứu đã xác định hai yếu tố chính quyết định thời điểm tế bào gốc thực hiện chức năng dọn dẹp. Thứ nhất, lipid từ các tế bào chết hoạt động như một “lời cầu cứu”, kích hoạt quá trình làm sạch. Thứ hai, retinoid từ các tế bào khỏe mạnh đóng vai trò như “công tắc tắt”, đảm bảo tế bào gốc không hoạt động quá mức. Đặc biệt, phức hợp protein RARγ-RXRα giữ vai trò trung tâm trong quá trình này. Nhờ nó, tế bào gốc có thể “nuốt” từ hai đến ba tế bào chết mỗi lần mà vẫn duy trì khả năng tái tạo mô. Nhờ đó, môi trường mô luôn sạch sẽ, giảm thiểu nguy cơ viêm nhiễm – yếu tố quan trọng liên quan đến rụng tóc, lão hóa da hay bệnh viêm khớp.

So với các tế bào miễn dịch, tế bào gốc có lợi thế vượt trội khi hoạt động một cách chọn lọc và chính xác hơn, đặc biệt ở những khu vực nhạy cảm mà hệ miễn dịch khó tiếp cận. Ví dụ, trong nang tóc, tế bào gốc đảm bảo mô luôn thông thoáng, ngăn ngừa sự tích tụ chất thải có thể gây viêm, từ đó giúp tóc phát triển khỏe mạnh và hạn chế nguy cơ hói đầu.

Phát hiện này mở ra nhiều hướng ứng dụng quan trọng. Một trong số đó là phát triển các sản phẩm trị liệu tại chỗ, như kem hoặc serum chứa phân tử kích hoạt RARγ-RXRα, nhằm tăng cường khả năng “tự dọn dẹp” của tế bào gốc da và tóc, ngăn ngừa rụng tóc cũng như lão hóa da. Ngoài ra, trong điều trị các bệnh viêm mãn tính như viêm khớp, kích thích tế bào gốc thực hiện chức năng làm sạch có thể giúp giảm viêm mà không cần sử dụng thuốc ức chế miễn dịch.

Mặc dù tiềm năng ứng dụng rất lớn, các nhà khoa học cũng cảnh báo về những thách thức cần cân nhắc. Nếu kích thích quá mức, tế bào gốc có thể bị “kiệt sức”, làm suy giảm khả năng tái tạo mô. Do đó, nhóm nghiên cứu đang tiếp tục thử nghiệm trên mô hình da người để tối ưu hóa liều lượng và cơ chế điều chỉnh.

Với 1,5 tỷ người trên thế giới gặp vấn đề về rụng tóc và hàng trăm triệu người mắc viêm khớp, nghiên cứu này hứa hẹn mang lại các liệu pháp an toàn, ít xâm lấn, giúp cơ thể tự phục hồi nhờ chính “đội quân” tế bào gốc thông minh.

Tham khảo:
Stewart, K. S., et al. (2024). Stem cells tightly regulate dead cell clearance to maintain tissue fitness. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-024-07855-6

Giải thích thuật ngữ:

• Thực bào (efferocytosis): Quá trình tế bào “nuốt” và tiêu hủy tế bào chết.
• RARγ-RXRα: Phức hợp protein hoạt động như “công tắc” điều khiển quá trình dọn dẹp.
• Retinoid: Nhóm hợp chất liên quan đến vitamin A, tham gia điều hòa tăng trưởng tế bào.

Biên dịch: Lê Hoàng Thiên Ân

Nghiên cứu khoa học không ngừng mở ra những góc nhìn mới về cơ chế sinh học, đặc biệt trong lĩnh vực hình thành mạch máu (angiogenesis). Gần đây, Galectin-8 (Gal-8) – một protein thuộc họ galectin – đã nổi lên như một nhân tố quan trọng khi tương tác với yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF), mang lại tiềm năng ứng dụng lớn trong y học.

Công trình từ Đại học Pavol Jozef Šafárik (Slovakia) đã chứng minh Gal-8 đóng vai trò then chốt trong việc thúc đẩy sự phát triển mạch máu mới. Trong thí nghiệm trên tế bào nội mô tĩnh mạch rốn người (HUVEC) và phôi gà, các nhà khoa học phát hiện Gal-8 chỉ phát huy hiệu quả rõ rệt khi kết hợp với VEGF. Cụ thể, sự kết hợp này làm tăng đáng kể khả năng tăng sinh và di chuyển của tế bào nội mô – hai yếu tố cốt lõi của angiogenesis. Phân tích sâu hơn cho thấy Gal-8 điều khiển các con đường tín hiệu HIF-1 và PI3K/AKT, đồng thời tương tác với hệ thống cytokine, từ đó khuếch đại tác động của VEGF.

Phát hiện này mở ra nhiều hướng ứng dụng tiềm năng. Trong ung thư, việc ức chế Gal-8 có thể trở thành chiến lược ngăn chặn nguồn cung máu đến khối u, qua đó hạn chế di căn. Ngược lại, trong các bệnh lý cần tái tạo mạch máu như nhồi máu cơ tim hoặc tổn thương mô, việc kích hoạt Gal-8 cùng VEGF có thể thúc đẩy phục hồi tuần hoàn. Đáng chú ý, nghiên cứu cũng hứa hẹn cải thiện các bệnh về mắt như võng mạc tiểu đường hay thoái hóa điểm vàng – những tình trạng liên quan đến angiogenesis bất thường gây mù lòa.

Tuy nhiên, thách thức không nhỏ vẫn tồn tại. Cơ chế phân tử chi tiết của Gal-8 chưa được làm rõ hoàn toàn, đòi hỏi nghiên cứu sâu hơn về cách nó điều hòa các con đường tín hiệu. Bên cạnh đó, tính an toàn khi ứng dụng Gal-8 vào lâm sàng cần được đánh giá kỹ lưỡng, đặc biệt là nguy cơ tác động phụ lên hệ miễn dịch hoặc quá trình viêm. Các nhà khoa học cũng nhấn mạnh sự cần thiết của việc mở rộng mô hình thử nghiệm trên động vật có hệ sinh lý gần với người, như chuột biến đổi gen, để tăng độ tin cậy trước khi chuyển sang giai đoạn thử nghiệm lâm sàng.

Kết quả nghiên cứu không chỉ củng cố hiểu biết về sinh học mạch máu mà còn đặt nền móng cho các liệu pháp điều trị đột phá. Theo nhóm tác giả, thành công này đến từ việc kết hợp đa phương pháp, từ mô hình tế bào (in vitro) đến sinh vật sống (in vivo), giúp đánh giá toàn diện vai trò của Gal-8. Trong tương lai, việc khai thác tiềm năng của protein này cần song hành với nghiên cứu về tính đặc hiệu và khả năng kiểm soát tác động của nó trong từng bối cảnh bệnh lý cụ thể.

Như một mảnh ghép quan trọng trong bức tranh angiogenesis, Gal-8 đang dần hé lộ sức mạnh của mình. Dù hành trình từ phòng thí nghiệm đến giường bệnh vẫn còn dài, những bước tiến này đã thắp lên hy vọng về các liệu pháp nhắm trúng đích, an toàn và hiệu quả cho hàng triệu bệnh nhân trên toàn cầu.

Tài liệu tham khảo:
Varinská, L., et al. (2020). Galectin-8 favors VEGF-induced angiogenesis: in vitro study in human umbilical vein endothelial cells and in vivo study in chick chorioallantoic membrane. Anticancer Research, 40(6), 3191–3201. https://doi.org/10.21873/anticanres.14300