Sửa lỗi base (Base-Editing): Bước tiến mới sau CRISPR trong điều trị bệnh bạch cầu cấp tính nan y
Trong giai đoạn cuối năm 2025, tạp chí y khoa danh tiếng New England Journal of Medicine (NEJM) đã công bố những kết quả lâm sàng dài hạn đầy chấn động về liệu pháp gen sửa lỗi base mang tên BE-CAR7. Đây là thành quả của sự hợp tác nghiên cứu dịch mã giữa Đại học College London (UCL) và Bệnh viện Great Ormond Street (GOSH) nhằm điều trị bệnh bạch cầu cấp tính dòng tế bào T (T-ALL) — một dạng ung thư máu cực kỳ hung hãn mà trước đây hầu như không có cơ hội chữa khỏi nếu tái phát sau ghép tế bào gốc.
Hình: So sánh cơ chế CRISPR và Base-Editing. Một biểu đồ so sánh song song. Nhánh CRISPR thể hiện sự đứt gãy DNA sợi kép dẫn đến các đoạn gen lộn xộn (indels). Nhánh Base-Editing thể hiện phản ứng hóa học êm dịu, thay đổi một nucleobase đơn lẻ để tạo ra mã kết thúc (stop codon ) sớm cho gen CD7.
Fratricide và rào cản di truyền trong điều trị T-ALL
Thách thức lớn nhất khi sử dụng tế bào CAR-T để tiêu diệt các tế bào T ung thư là hiện tượng “thân hữu tương tàn” (fratricide). Do cả tế bào T ung thư và tế bào T miễn dịch (được dùng để chế tạo CAR-T) đều mang cùng một dấu ấn bề mặt CD7, các tế bào CAR-T sau khi được lập trình sẽ ngay lập tức tấn công và tiêu diệt lẫn nhau trong quá trình sản xuất hoặc ngay sau khi truyền vào cơ thể.
Để giải quyết vấn đề này, các nhà khoa học đã sử dụng công nghệ sửa lỗi base (base editing) — một bước tiến mang tính cách mạng so với công nghệ CRISPR/Cas9 truyền thống. Trong khi CRISPR hoạt động như một chiếc kéo cắt đứt cả hai sợi DNA để loại bỏ gen (có nguy cơ gây ra những tổn thương nhiễm sắc thể hoặc hoán vị gen không mong muốn), thì base-editing hoạt động như một cây bút xóa hóa học. Nó sử dụng một enzyme deaminase để thay đổi từng cấu trúc nucleotide riêng lẻ trên phân tử DNA (như chuyển đổi base C thành base T) một cách cực kỳ chính xác tại các vị trí đích mà không cần cắt đứt cấu trúc gen chính.
Kỹ nghệ tế bào BE-CAR7:
Ba bước chỉnh sửa chiến lược
Liệu pháp BE-CAR7 thực hiện ba bước chỉnh sửa gen then chốt trên tế bào T từ người hiến tặng khỏe mạnh để tạo ra ngân hàng tế bào “vạn năng” (universal):
Bước 1 – Loại bỏ thụ thể TCR
Bước này giúp tế bào này trở nên “hiền lành”, không gây ra phản ứng chống lại vật chủ (GvHD) khi truyền vào bất kỳ bệnh nhân nào mà không cần tương thích HLA hoàn hảo.
Bước 2 – Loại bỏ dấu ấn CD7
Bằng cách tắt gen CD7, tế bào CAR-T trở nên “vô hình” trước chính nó, ngăn chặn sự tự sát miễn dịch và cho phép tế bào tăng sinh mạnh mẽ để tấn công khối u.
Bước 3 – Loại bỏ CD52
Giúp tế bào này sống sót và hoạt động hiệu quả ngay cả khi bệnh nhân đang được sử dụng alemtuzumab — một loại thuốc ức chế miễn dịch mạnh dùng để tiêu diệt các tế bào T ung thư còn sót lại.
Quy trình này cho phép tạo ra ngân hàng tế bào CAR-T “vạn năng”.
Hình: Quá trình hồi phục miễn dịch sau điều trị BE-CAR7. Một đồ thị biểu diễn lượng tế bào CAR-T tăng vọt trong 30 ngày đầu, song song với sự sụt giảm về 0 của tế bào bạch cầu. Mũi tên đánh dấu thời điểm ghép tủy, sau đó là sự hồi phục của dòng tế bào T khoẻ mạnh từ người hiến.
Kết quả lâm sàng hồi sinh hy vọng
Kết quả thử nghiệm trên bệnh nhân (trong đó có Alyssa, bệnh nhân đầu tiên trên thế giới được điều trị bằng công nghệ này) đã cho thấy tỷ lệ thuyên giảm sâu lên tới 82%. Quy trình điều trị diễn ra như sau: Sau khi truyền tế bào BE-CAR7, toàn bộ tế bào T (cả ác tính và lành tính) sẽ bị quét sạch trong vòng 4 tuần. Khi cơ thể đã “sạch bóng” ung thư, bệnh nhân sẽ được ghép tế bào gốc tạo máu mới để khôi phục lại hệ miễn dịch hoàn toàn khỏe mạnh. Với 64% bệnh nhân vẫn duy trì trạng thái không còn bệnh sau 3 năm theo dõi, BE-CAR7 đã minh chứng rằng kỹ nghệ gen sửa lỗi cơ bản có khả năng biến những ca bệnh nan y nhất thành những câu chuyện hồi sinh thần kỳ.
Hình: Vào năm 2022, các nhà nghiên cứu từ GOSH và UCL đã thực hiện ca điều trị đầu tiên trên thế giới sử dụng công nghệ “chỉnh sửa base” (base-editing) cho một bé gái 13 tuổi đến từ Leicester, tên là Alyssa.