Phạm Văn Phúc
Viện Tế bào gốc, Trường Đại học Khoa học tự nhiên, ĐHQG Tp.HCM
Khái niệm tế bào gốc trung mô (mesenchymal stem cell – MSC) đã trở nên quen thuộc với cộng đồng nghiên cứu và ứng dụng tế bào gốc, và khái niệm này thường được viết tắt là MSCs. Thật sự, nhiều người còn bàn cãi rằng khái niệm này là tế bào gốc trung mô (mesenchymal stem cell) hay là tế bào nền trung mô (mesenchymal stromal cell) hoặc là tế bào gốc đa năng (multipotent stem cell). Tất cả các khái niệm này dùng để chỉ một loại tế bào được phát hiện vào những năm 1950. Báo cáo đầu tiên về việc xương có thể được hình thành sau khi cấy ghép tủy xương vào năm 1956 (1). Friedenstein và cộng sự (1966) cũng đã khám phá ra khả năng hình thành xương mới trong cấy ghép tuỷ xương (2). Đặc biệt, vào năm 1980, tế bào tủy xương hoặc nguyên bào sợi từ tủy xương đã được chứng minh có khả năng tạo ra xương và sụn in vivo (3). Khái niệm MSC có nguồn gốc từ một bài báo năm 1991 của Tiến sĩ Arnold Caplan khi ông mô tả việc phân lập một loại tế bào gốc được tìm thấy trong tủy xương (4).
Năm 1995, trong phòng thí nghiệm của Tiến sĩ Caplan, Tiến sĩ Wakitani và Tiến sĩ Saito đã báo cáo rằng các tế bào trên có thể được kích thích để biệt hóa thành tế bào cơ và tế bào mỡ (5, 6). Sau đó, Tiến sĩ Johnstone (1998) đã chứng minh rằng MSC có thể biệt hóa thành tế bào sụn (7), Tiến sĩ Pittenger và cộng sự (1999) đã chứng minh sự biệt hóa của MSC thành tế bào xương, tế bào sụn và tế bào mỡ (8). Sau đó, những tế bào tương tự tế bào MSCs phát hiện trong tủy xương được tìm thấy và phân lập thành công ở nhiều mô khác nhau như mô mỡ (9), máu cuống rốn (10, 11), cuống rốn (12), bánh nhau (13), tủy răng (14), da (15), nang lông (16)… Trên thực tế, các tiêu chí tối thiểu để xác định MSC đã được Hiệp hội Liệu pháp Tế bào và Gene Quốc tế (ISCT) đề xuất vào năm 2006. Các tiêu chí bao gồm (1) bám dính vào đĩa nhựa và hình dạng giống nguyên bào sợi, (2) biểu hiện trên bề mặt tế bào CD105, CD73, CD90 nhưng không biểu hiện CD14, CD34, CD45 và HLA-DR, và (3) biệt hóa trong ống nghiệm thành tế bào tạo xương, tế bào tạo sụn và tế bào mỡ (17). Nhìn chung, các tiêu chí trong tiêu chuẩn này đã mô tả được 2 đặc tính quan trọng của tế bào gốc là khả năng tự làm mới và khả năng biệt hóa của nó. Tuy nhiên bộ tiêu chuẩn này chưa thật sự chứng minh rằng tế bào có tính tự làm mới – là một trong hai đặc tính quan trọng của tế bào gốc.
Vì là tế bào gốc trung mô, trong những nghiên cứu đầu tiên, MSCs được sử dụng trong điều trị các bệnh lý về xương và sụn (18-21). Tuy nhiên, sau đó MSCs đã được sử dụng điều trị nhiều bệnh lý khác nhau bao gồm Bệnh tắc nghẽn phỗi mãn tính (COPD) (22, 23), mảnh ghép chống kí chủ (GVHD) (24), bệnh Crohn (25), chấn thương tuỷ sống (26), suy tim (27) và cuối cùng là suy yếu (28). Trong hầu hết các nghiên cứu, cấy ghép MSC cho thấy có hiệu quả điều trị, thậm chí nó đã trở thành một phương pháp điều trị chính thức hay thuốc như Prochymal (29), Temcell HS (30), Cartistem (31)… để điều trị một số bệnh nhưng cơ chế điều trị của nó dường như không liên quan nhiều đến tính gốc (stemness) hay đến tiềm năng biệt hóa của tế bào gốc. Điều này khiến hầu hết các nhà khoa học phải giải thích hiệu quả điều trị của MSCs trên nhiều nhóm bệnh theo một cơ chế khác với tiềm năng khác, đó là các yếu tố tiết, bao gồm cả chất tiết và thể tiết (32-34). Dường như các yếu tố tiết như growth factors, cytokines hay thể tiết như exosome là yếu tố then chốt khiến tế bào này có hiệu quả điều trị, và điều này dường như khác với tế bào gốc tạo máu mà hiệu quả điều trị liên quan đến sự biệt hóa của chúng thành tế bào máu. Một số nghiên cứu khác còn cho rằng sự tương tác tế bào-tế bào thông qua protein trên bề mặt cũng giữ vai trò quan trọng của MSC trong việc tạo nên hiệu quả điều trị (34-36).
Tôi đi tìm kiếm các công trình làm bằng chứng cho việc biệt hóa của MSC thành các tế bào tạo nên hiệu quả điều trị, đặc biệt các tế bào không thuộc trung mô như biệt hóa thành tế bào phổi, biệt hóa thành tế bào thần kinh, biệt hóa thành tế bào beta…, tuy nhiên những công trình này cực kì hiếm. Một thực tế khác, việc điều trị các bệnh lí liên quan đến các tổn thương mô lớn và khó tái tạo như khiếm khuyết về xương thì việc sử dụng các hỗn hợp tế bào từ mô, đặc biệt là tủy xương lại cho ưu thế hơn so với MSC (37).
Tất cả những vấn đề trên thật sự đã tạo ra những thắc mắc và tranh cãi về loại tế bào gốc mang tên là MSC này. Sự khác biệt trong cơ chế điều trị so với khái niệm chuẩn về tế bào gốc cũng đã khiến cha đẻ của khái niệm này sử dụng một thuật ngữ khác để thay thế cho từ MSC: medicinal signaling cell (viết tắt là MSC) (38). Sau đó, Douglas Sipp và các đồng nghiệp cũng ủng hộ rằng các cơ sở điều trị nên ngừng sử dụng thuật ngữ “tế bào gốc trung mô” để quảng cáo cho các liệu pháp tế bào gốc và y học tái tạo (39). Tuy nhiên khái niệm MSC được hiểu như là tế bào gốc trung mô đã ăn sâu vào suy nghĩ của nhiều nhà khoa học và được sử dụng phổ biến trong các công bố, xuất bản đến mức những đề nghị này không tạo nên sự thay đổi trong cách sử dụng MSCs.
Từ kinh nghiệm nghiên cứu, tôi đề xuất rằng MSC nên được hiểu là master signaling cell (viết tắt là MSC). Với khái niệm này, tôi cho rằng các master singaling cell (MSC) giữ vai trò quan trọng trong tất cả các mô, kể cả mô máu. Chúng là tế bào quan trọng trong việc truyền tín hiệu để tái tạo mô khi bị tổn thương. Chúng nhận tín hiệu cần được kích hoạt từ các yếu tố viêm được giải phóng từ tế bào miễn dịch và truyền tín hiệu để kích thích tái tạo.
Với bài viết này, tôi không kì vọng rằng mọi người sẽ thay đổi cách sử dụng từ MSC từ mesenchymal stem cell sang master sinagling cell hay gọi tên tế bào này khi phân lập từ các mô, tôi kì vọng rằng với tên gọi mới master signaling cell (MSC), cơ chế điều trị và vai trò thật sự của tế bào được hiểu đúng và đủ hơn; cũng như làm giảm các tranh luận về cơ chế điều trị bằng tế bào gốc thật sự của MSCs.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Danis A. Etude de l’ossification dans les greffes de moelle osseuse. 1956.
2. Friedenstein A, Piatetzky-Shapiro I, Petrakova K. Osteogenesis in transplants of bone marrow cells. Development. 1966;16(3):381-90.
3. Ashton BA, Allen TD, Howlett C, Eaglesom C, Hattori A, Owen M. Formation of bone and cartilage by marrow stromal cells in diffusion chambers in vivo. Clinical Orthopaedics and Related Research®. 1980;151:294-307.
4. Caplan AI. Mesenchymal stem cells. Journal of orthopaedic research. 1991;9(5):641-50.
5. Wakitani S, Saito T, Caplan AI. Myogenic cells derived from rat bone marrow mesenchymal stem cells exposed to 5-azacytidine. Muscle Nerve. 1995;18(12):1417-26.
6. Saito T, Dennis JE, Lennon DP, Young RG, Caplan AI. Myogenic Expression of Mesenchymal Stem Cells within Myotubes of mdx Mice in Vitro and in Vivo. Tissue Eng. 1995;1(4):327-43.
7. Johnstone B, Hering TM, Caplan AI, Goldberg VM, Yoo JU. In vitro chondrogenesis of bone marrow-derived mesenchymal progenitor cells. Experimental Cell Research. 1998;238(1):265-72.
8. Pittenger MF, Mackay AM, Beck SC, Jaiswal RK, Douglas R, Mosca JD, et al. Multilineage potential of adult human mesenchymal stem cells. Science. 1999;284(5411):143-7.
9. Gimble JM, Guilak F. Adipose-derived adult stem cells: isolation, characterization, and differentiation potential. Cytotherapy. 2003;5(5):362-9.
10. Bieback K, Kern S, Klüter H, Eichler H. Critical Parameters for the Isolation of Mesenchymal Stem Cells from Umbilical Cord Blood. Stem Cells. 2004;22(4):625-34.
11. Lee OK, Kuo TK, Chen W-M, Lee K-D, Hsieh S-L, Chen T-H. Isolation of multipotent mesenchymal stem cells from umbilical cord blood. Blood. 2004;103(5):1669-75.
12. Mitchell KE, Weiss ML, Mitchell BM, Martin P, Davis D, Morales L, et al. Matrix cells from Wharton’s jelly form neurons and glia. Stem cells. 2003;21(1):50-60.
13. Li CD, Zhang WY, Li HL, Jiang XX, Zhang Y, Tang PH, et al. Mesenchymal stem cells derived from human placenta suppress allogeneic umbilical cord blood lymphocyte proliferation. Cell Research. 2005;15(7):539-47.
14. Galli R, Borello U, Gritti A, Minasi MG, Bjornson C, Coletta M, et al. Skeletal myogenic potential of human and mouse neural stem cells. Nat Neurosci. 2000;3(10):986-91.
15. Toma JG, Akhavan M, Fernandes KJ, Barnabé-Heider F, Sadikot A, Kaplan DR, et al. Isolation of multipotent adult stem cells from the dermis of mammalian skin. Nat Cell Biol. 2001;3(9):778-84.
16. Gentile P, Scioli MG, Bielli A, Orlandi A, Cervelli V. Stem cells from human hair follicles: first mechanical isolation for immediate autologous clinical use in androgenetic alopecia and hair loss. Stem Cell Investig. 2017;4:58.
17. Dominici M, Le Blanc K, Mueller I, Slaper-Cortenbach I, Marini FC, Krause DS, et al. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The International Society for Cellular Therapy position statement. Cytotherapy. 2006;8(4):315-7.
18. Ohgushi H, Goldberg VM, Caplan AI. Repair of bone defects with marrow cells and porous ceramic: Experiments in rats. Acta Orthopaedica. 1989;60(3):334-9.
19. Wakitani S, Goto T, Pineda SJ, Young RG, Mansour JM, Caplan AI, et al. Mesenchymal cell-based repair of large, full-thickness defects of articular cartilage. Journal of Bone and Joint Surgery. 1994;76(4):579-92.
20. Wakitani S, Imoto K, Yamamoto T, Saito M, Murata N, Yoneda M. Human autologous culture expanded bone marrow-mesenchymal cell transplantation for repair of cartilage defects in osteoarthritic knees. Osteoarthritis and Cartilage. 2002;10(3):199-206.
21. Gobbi A, Karnatzikos G, Scotti C, Mahajan V, Mazzucco L, Grigolo B. One-step cartilage repair with bone marrow aspirate concentrated cells and collagen matrix in full-thickness knee cartilage lesions: Results at 2-year follow-up. Cartilage. 2011;2(3):286-99.
22. Liu X, Fang Q, Kim H. Preclinical Studies of Mesenchymal Stem Cell (MSC) Administration in Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD): A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One. 2016;11(6):e0157099.
23. Broekman W, Khedoe P, Schepers K, Roelofs H, Stolk J, Hiemstra PS. Mesenchymal stromal cells: a novel therapy for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease? Thorax. 2018;73(6):565-74.
24. Le Blanc K, Rasmusson I, Sundberg B, Götherström C, Hassan M, Uzunel M, et al. Treatment of severe acute graft-versus-host disease with third party haploidentical mesenchymal stem cells. Lancet. 2004;363(9419):1439-41.
25. Ciccocioppo R, Bernardo ME, Sgarella A, Maccario R, Avanzini MA, Ubezio C, et al. Autologous bone marrow-derived mesenchymal stromal cells in the treatment of fistulising Crohn’s disease. Gut. 2011;60(6):788-98.
26. Chopp M, Zhang XH, Li Y, Wang L, Chen J, Lu D, et al. Spinal cord injury in rat: treatment with bone marrow stromal cell transplantation. Neuroreport. 2000;11(13):3001-5.
27. Strauer BE, Brehm M, Zeus T, Köstering M, Hernandez A, Sorg RdV, et al. Repair of infarcted myocardium by autologous intracoronary mononuclear bone marrow cell transplantation in humans. Circulation. 2002;106(15):1913-8.
28. Tompkins BA, DiFede DL, Khan A, Landin AM, Schulman IH, Pujol MV, et al. Allogeneic mesenchymal stem cells ameliorate aging frailty: a phase II randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Journals of Gerontology Series A: Biomedical Sciences and Medical Sciences. 2017;72(11):1513-22.
29. Kurtzberg J, Abdel-Azim H, Carpenter P, Chaudhury S, Horn B, Mahadeo K, et al. A Phase 3, Single-Arm, Prospective Study of Remestemcel-L, Ex Vivo Culture-Expanded Adult Human Mesenchymal Stromal Cells for the Treatment of Pediatric Patients Who Failed to Respond to Steroid Treatment for Acute Graft-versus-Host Disease. Biol Blood Marrow Transplant. 2020;26(5):845-54.
30. Konishi A, Sakushima K, Isobe S, Sato D. First Approval of Regenerative Medical Products under the PMD Act in Japan. Cell Stem Cell. 2016;18(4):434-5.
31. Song JS, Hong KT, Kim NM, Jung JY, Park HS, Lee SH, et al. Implantation of allogenic umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells improves knee osteoarthritis outcomes: Two-year follow-up. Regen Ther. 2020;14:32-9.
32. Bagno LL, Salerno AG, Balkan W, Hare JM. Mechanism of Action of Mesenchymal Stem Cells (MSCs): impact of delivery method. Expert Opin Biol Ther. 2022;22(4):449-63.
33. Zriek F, Di Battista JA, Alaaeddine N. Mesenchymal stromal cell secretome: immunomodulation, tissue repair and effects on neurodegenerative conditions. Current Stem Cell Research & Therapy. 2021;16(6):656-69.
34. Song N, Scholtemeijer M, Shah K. Mesenchymal Stem Cell Immunomodulation: Mechanisms and Therapeutic Potential. Trends in Pharmacological Sciences. 2020;41(9):653-64.
35. Li N, Hua J. Interactions between mesenchymal stem cells and the immune system. Cell Mol Life Sci. 2017;74(13):2345-60.
36. Jiang W, Xu J. Immune modulation by mesenchymal stem cells. Cell Prolif. 2020;53(1):e12712.
37. Du F, Wang Q, Ouyang L, Wu H, Yang Z, Fu X, et al. Comparison of concentrated fresh mononuclear cells and cultured mesenchymal stem cells from bone marrow for bone regeneration. Stem Cells Transl Med. 2021;10(4):598-609.
38. Caplan AI. What’s in a Name? Tissue Engineering Part A. 2010;16(8):2415-7.
39. Sipp D, Robey PG, Turner L. Clear up this stem-cell mess. Nature Publishing Group UK London; 2018.
Leave a Reply